PhD : Développement embryonnaire et physiopathologie du disc intervertébral / Embryonic development and physiopathology of the intervertebral disc 


Titre de la thèse :
Développement embryonnaire et physiopathologie du disc intervertébral

Laboratoire : INSERM UMR 1229 / RMeS - Regenerative Medecine and Skeleton, UFR Odontologie, Université de Nantes.
Equipe : STEP, "Skeletal Tissue Engineering and Physiopathology",
Groupe : "Stem Cells and Axial Skeleton Development"
Directeur : Anne Camus (INSERM UMR 1229 / RMeS, Nantes)
Co-directeur : Soazig Le Lay (INSERM UMR 1063 – SOPAM, Angers)

Projet de thèse  : Le disque intervertébral (DIV) est une structure fibro-cartilagineuse, présente entre deux vertèbres, en charge d’absorber les chocs et les contraintes mécaniques de la colonne vertébrale. Pour comprendre les différentes étapes de différenciation et de maturation des cellules qui composent le DIV, nous utilisons deux approches : i) l’étude du développement de la notochorde au cours de l’embryogénèse et pendant la croissance postnatale chez la souris et ii) l’utilisation d’un modèle expérimental de culture organotypique 3D que nous avons établi et qui mime l’organogenèse du disque intervertébral de la souris. Ce deuxième modèle in vitro, nous permet d’étudier les différentes étapes de la formation du tissu, tout en pouvant interférer sur celles-ci. La pertinence d’un tel modèle cellulaire réside dans la possibilité de soumettre les cellules à des contraintes environnementales et/ou mécaniques similaires à celles observées au sein du DIV dans un contexte pathologique.
Le projet proposé vise à décrypter le rôle des voies de signalisation WNT et celle du morphogène Sonic hedgehog (SHH) ainsi que l’effet de l’hypoxie sur le développement et l’homéostasie des cellules du DIV. Le projet vise également à étudier la fonction des protéines cavéolines/cavéoles, fortement exprimées dans le DIV. En particulier, nous chercherons à comprendre comment ces structures cavéolaires, sous-classe de microdomaines membranaires lipidiques communément appelés radeaux lipidiques, participent au développement et au maintien d’un disque fonctionnel en réponse aux stimuli externe. Pour atteindre cet objectif, nous explorerons la formation et la physiologie du DIV dans un modèle de souris où le gène codant la Cavéoline-1 a été invalidé.
Les résultats les plus pertinents seront transposés dans notre modèle d’étude in vitro chez l’homme grâce à l’utilisation de cellules notochordales dérivées de cellules souches pluripotentes humaines.
L’ensemble des résultats obtenus permettra, de contribuer à une meilleure connaissance fondamentale des processus de développement du DIV et une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la dégénérescence du DIV à l’origine de 40% des douleurs lombaires invalidantes chez l’homme. Ces connaissances nouvelles devraient contribuer au développement de nouvelles stratégies de médecine régénératrice pour restaurer un DIV dégénéré.

Title : Embryonic development and physiopathology of the intervertebral disc
Project  : The intervertebral disc (IVD) is a fibro-cartilage normally ensuring the function of a "mechanical stress absorber" within the vertebral column. The project aims to understand how to build up a healthy IVD and how to maintain the IVD structural integrity during adult life and through aging. The project will be achieved using (i) the mouse embryo as a model to study IVD development in vivo and (ii) our recently developed 3D organotypic model that permits long-term in vitro experimentations on notochordal cells - IVD precursor cells. Such valuable in vitro model offers the possibility to study the impact of applying mechanical and environmental constraints occurring in pathological situations.
Cell signalling involved in IVD development and homeostasis will be investigated. In particular, how the modulation of hypoxia will affect the WNT and SHH signalling pathways required during IVD development and known to maintain IVD structural integrity. The project also aims to decipher the function of the caveolins/ caveolae highly expressed in the IVD. These membrane–specific microdomains are known to regulate many signalling pathways and may control the way disc cells respond to external signal. To reach this goal, the impact of caveolin deficiency on IVD formation and physiology from embryogenesis to adult life and through aging will be explored at the whole animal level, through the use of caveolin-deficient animals.
The results should leads to a better understanding of the biological mechanisms that regulate IVD development and health. In the long term, the most relevant finding will be translated to a human disc model based on the differentiation of human pluripotent stem cells with the ultimate goal to develop innovative strategies for IVD repair or regeneration.

Application’s deadline and information :
We are looking for highly motivated PhD candidate (only the top 25% of students should apply) with strong motivation to carry out experimental and basic research with the use of genetically modified mouse models. A solid background in developmental biology or in stem cell biology will be the best suited for this project, although good molecular and cell biology or biochemistry background should also be suitable.
The candidate should have good communication skills, good level of english and be dynamic and interactive, willing to write scientific papers, contribute to animating team’s life.
Applicants should submit their complete application file (CV, motivation letter and contact of at least two reference scientists in one PDF file) by email to anne.camus chez univ-nantes.fr and soazig.lelay chez inserm.fr with “PhD candidate” indicated in the subject of the email,
BEFORE the 05/08/2017