bourse de thèse de 3 années financée par la Fondation pour La Recherche Médicale (FRM) - Automne 2018 

par  Geraldine

Approche intégrative du rôle du facteur embryonnaire Nodal : caractérisation de
nouveaux gènes agissant en amont et en aval de Nodal :

Une bourse de thèse de 3 années financée par la Fondation pour La Recherche Médicale (FRM) est disponible à l’Automne 2018 pour travailler dans l’équipe « Réseaux de régulation de gènes, voies de signalisation et morphogenèse de Thierry Lepage à l’Institut Biologie Valrose de Nice. Le domaine de recherche concerne
l’analyse du rôle de nouveaux gènes agissant en amont et en aval de la cytokine Nodal.

Contexte de la recherche :
Des études récentes ont montré que des facteurs de communication intercellulaire TGF-beta de la famille Nodal jouent des rôles cruciaux dans la tumorigénèse et dans la formation de métastases dans plusieurs types de cancer, y compris le mélanome, la prostate, le testicule, les cancers de l’ovaire, l’hépatocarcinome et les cancers
pancréatiques. Le rôle normal du facteur Nodal se situe au cours de l’embryogenèse : Nodal orchestre la spécification des identités cellulaires du jeune embryon et régule le maintien de la pluripotence des cellules souches. En revanche, Nodal est très peu exprimé chez l’adulte. Bien que le taux d’expression de nodal soit faible dans la plupart des cellules adultes, la ré-activation du gène codant pour le facteur nodal dans les tumeurs a été corrélée avec leur capacité d’agressivité et de diffusion dans les tissus environnants. Ainsi, les cellules cancéreuses, qui, par de nombreux aspects, ressemblent à des embryonnaires embryonnaires, réactivent un programme de développement normalement actif pendant l’embryogenèse pour leur bénéfice. Le rôle de Nodal semblerait être de favoriser la plasticité des cellules cancéreuses par rapport à la différenciation de ces cellules.
Ces résultats font converger l’étude du développement embryonnaire et celle du cancer et mettent l’accent sur l’importance de mieux comprendre les mécanismes contrôlant l’expression du gène nodal et ceux contrôlant l’activité du facteur qui en dérive. Notre équipe étudie les mécanismes contrôlant l’expression et l’activité du TGF beta Nodal au cours de l’embryogenèse de l’oursin, un modèle alternatif évolutivement apparenté aux vertébrés mais présentant de nombreux avantages pour l’étude de la fonction des gènes au cours du développement. Nous
avons caractérisé plusieurs nouveaux gènes agissant en amont ou en aval de l’expression de Nodal. Le but de ce projet de thèse est de mieux comprendre la fonction de ces gènes afin de mieux comprendre comment les dysfonctionnements du facteur nodal peuvent conduire au cancer.

Résumé du programme de recherche :
Des études récentes ont mis en lumière le rôle déterminant joué par le facteur embryonnaire Nodal dans la genèse de nombreux cancers. Bien que la signalisation de Nodal joue un rôle central au cours du développement et de la progression tumorale, les mécanismes contrôlant l’expression de Nodal, les gènes cibles activés par Nodal et la façon dont les cellules interprètent différents niveaux de Nodal restent énigmatiques. Nous avons identifié plusieurs nouveaux facteurs maternels qui sont cruciaux pour façonner l’expression spatiale précoce de nodal au
cours du développement de l’embryon d’oursin. Il s’agit d’un TGF beta maternel nommé Panda, d’un récepteur nommé Alk1/2 et d’un facteur de transcription nommé Yan. Le premier objectif de ce projet est de disséquer comment cette voie maternelle agit en amont de Nodal.

Le deuxième objectif du projet est d’étudier la fonction de plusieurs nouveaux gènes cibles de Nodal récemment identifiés au laboratoire par une approche de transcriptomique. Ces gènes codent pour des récepteurs et des cytokines (inhibiteurs de la voie de Wnt, récepteurs de BMP, nouvelle cytokine), des enzymes de remaniement de la matrice extracellulaire et des facteurs de transcription (facteurs à homéodomaines et à doigts de zinc) dont la plupart n’ont jamais été caractérisés. Nous voulons comprendre la fonction de ces gènes en aval de Nodal et reconstruire la cascade génétique activée par ce morphogène. Enfin, nous voulons élucider comment les cellules interprètent différents niveaux de Nodal en activant ou en réprimant l’expression de gènes cibles en réponse à Nodal.

Résultats attendus :
Le facteur embryonnaire Nodal , déjà connu pour son rôle dans le développement embryonnaire, a récemment émergé comme un acteur clé de la cancérisation et de la dissémination des métastases. Comprendre comment ce facteur est régulé, identifier ses gènes cibles et déchiffrer les mécanismes permettant aux cellules d’interpréter différents niveaux de Nodal demeurent des enjeux essentiels pour la compréhension du rôle de Nodal au cours du développement et pour le développement d’une thérapie anti-cancer. Tels sont les objectifs de ce projet de Thèse qui utilisera une approche intégrative pour mieux appréhender le rôle de ce facteur régulateur au cours des processus de développement et lors de la progression tumorale.

Références
- Lapraz F, Haillot E, and Lepage,T – 2015 - A deuterostome origin of the Spemann organiser suggested by Nodal
and ADMPs functions in Echinoderms ; Nature communications
- Haillot E, Molina MD, Lapraz F, and Lepage,T (2015) The Maternal Maverick/GDF15-like TGF-β Ligand Panda
Directs Dorsal-Ventral Axis Formation by Restricting Nodal Expression in the Sea Urchin Embryo. - 2015 - PLoS
Biology.

Qualifications
Les candidats devront avoir obtenu un master récemment. Les candidatures nationales et internationales sont
encouragées. L’aptitude au travail en équipe, l’autonomie, les capacités organisationnelles et relationnelles, le
gout pour le travail expérimental et une bonne maitrise de l’anglais seront des qualités recherchées. Les candidats devront envoyer un CV, et une lettre de motivation ainsi que l’adresse de deux personnes référentes à :

Dr Thierry Lepage * : tlepage chez unice.fr Research team webpage